Eficacia y seguridad del uso de ticagrelor más aspirina en pacientes con sca en quienes se planea realizar uma intervención coronaria percutánea / Efficacy and safety of the use of ticagrelor plus aspirin in patients with scans in whom a percutaneous coronary intervention is planned

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del uso de ticagrelor para el tratamiento de pacientes con SCA que se someterán a una intervención coronaria percutánea (ICP). El síndrome coronario agudo (SCA) comprende todo el espectro de la enfermedad coronaria arterial que abarca desde angina inestable hasta infarto agudo de miocardio (IMA) transmural, debido a una reducción abrupta del flujo coronario, generalmente debido a la formación de un trombo que obstruye la arteria coronaria tras la ruptura de una placa ateromatosa. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Ticagrelor (Brilinta®, Brilique®; AstraZeneca C23H28F2N6O4S) es un inhibidor reversible de activación y agregación plaquetaria mediado por el receptor adenosina difosfato (ADP) P2Y12. El mecanismo de acción del ticagrelor consiste en que interacciona reversiblemente con el receptor ADP P2Y12 para prevenir la transducción de señales y la activación plaquetaria, inhibiendo la formación del trombo. Ticagrelor tiene una vida media de 12 horas, y su efecto sobre el receptor depende de su concentración plasmática y en menor proporción de su metabolito activo, lo que permite mayor inhibición plaquetaria y recuperación más rápida de la función plaquetaria luego de su suspensión. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ticagrelor en pacientes con SCA, en quienes se planea realizar una ICP. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), y especializadas en cardiología como la Fundación del Ccolegio Aamericano de Ccardiología, la Asociación Aamericana de Ccorazón, y la Sociedad Europea de Cardiología, entre otras. RESULTADOS: De acuerdo a lo revisado, la evidencia de la eficacia del uso de ticagrelor proviene del estudio PLATO, donde se comparó al ticagrelor más aspirina versus clopidogrel más aspirina, observándose una reducción absoluta del riesgo del 1.9% del desenlace compuesto muerte cardiovascular, IMA o accidente cerebro vascular (ACV) en comparación con clopidogrel más aspirina (9.8 vs 11.7; p<0.001), es decir, 19 eventos menos por cada 1000 pacientes tratados. Asimismo, mostró una reducción absoluta del riesgo de 1.1% IMA en un año de seguimiento (5.8 vs 6.9; p=0.005; es decir, 11 eventos menos por cada 1000 pacientes tratados) y de la mortalidad cardiovascular una reducción absoluta del riesgo de 1.4% (4.0 vs 5.1; p=0.001; es decir, 11 eventos menos por cada 1000 pacientes tratados). No hubo diferencia estadísticamente significativa de en ACV al ser analizado como variable individual. En el estúdio PLATO, se observó una reducción absoluta del riesgo de mortalidad por todas las causas de 1.4% atribuibles al ticagrelor versus al clopidogrel (4.5 vs 5.9%; p<0.001; es decir, 14 muertes menos por cada 1000 pacientes tratados). En cuanto a la seguridad en el estudio PLATO no se observó un aumento significativo del riesgo de sangrado mayor con el uso de ticagrelor em comparación con clopidogrel. Se han descrito algunas controversias con respecto al estudio PLATO, de las cuales la que genera mayor incertidumbre corresponde a la discrepância encontrada entre el número de IMAs en el brazo de clopidogrel reportados por el centro de investigación local (n=548) y el reportado por el comité central (n=593), mientras que no se observaron diferencias en la rama de ticagrelor (n=504 de acuerdo a ambos). De manera que, si se no se toman en cuenta los 45 IMAs más en el brazo de clopidogrel adjudicados por el comité central, se anularía el beneficio de ticagrelor. A lo que el patrocinador, respondió ante la FDA realizando un análisis de validación entre ambos métodos de identificación de IMAs y mostrando datos que sustenten la adjudicación de los IMAs por el comité central, para mostrar la validez de los resultados publicados del estúdio PLATO. Así, estas controversias restan confianza en lo referente al efecto de ticagrelor sobre clopidogrel en IMA, aunque este medicamento continúa siendo ampliamente recomendado en GPC internacionales. Además, siendo que IMA es parte de uno de los componentes del desenlace compuesto del PLATO, esta controversia se extiende al mismo desenlace principal. Sin embargo, no se há encontrado limitaciones en la ejecución del PLATO que afecte la confianza en el resultado sobre la mortalidad por cualquier causa. Con este efecto observado se podría esperar que en promedio se preserven 14 vidas por cada 1000 pacientes tratados con ticagrelor respecto a los tratados con clopidogrel. Así, en EsSalud, donde se estima que se trataría aproximadamente a 500 pacientes con SCA con ticagrelor, lo cual supondría un gasto anual en este medicamento de aproximadamente S/. 875,000 soles. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI, aprueba el uso de ticagrelor en pacientes con SCA en quienes se planea realizar ICP; según lo establecido en el Anexo 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de 3 años, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que hayan recibido dicho tratamiento y a la nueva evidencia internacional disponible al momento de la revisión.

Parecer tecnico científico ticagrelor em sindrome coronariana aguda / Ticagrelor scientific technical opinion on acute coronary syndrome

INTRODUÇÃO: Ticagrelor faz parte da classe química denominada ciclopentiltriazolopirimidina, antagonista seletivo de ação direta e de ligação reversível ao receptor P2Y12 que impede a agregação e ativação plaquetária, reduzindo eventos cardiovasculares como morte, infarto e AVC. Tem metabolização hepática, e não é necessário ajuste para pacientes com insuficiência renal. Possui interação com cetoconazol, digoxina e rifampicina. Na síndrome coronariana aguda (SCA), encontra-se bem estabelecido o emprego de dupla antiagregação plaquetária com ácido acetil salicílico e um inibidor do receptor P2Y12, sobretudo no primeiro ano que segue o evento cardiovascular. Nesse cenário, emerge como alternativa terapêutica o medicamento Ticagrelor (Brilique; AstraZeneca), um antagonista oral do receptor P2Y12 de adenosina difosfato, promovendo de forma reversível e concentração-dependente a inibição da agregação plaquetária (IAP) e da trombogênese. A dose preconizada de início da terapia é de 180mg, apresentando rápido efeito, evidenciado por uma IAP de 41% em trinta minutos de administração do medicamento, com um efeito IAP máximo de 89% após duas a quatro horas da dose inicial. Recomenda-se a manutenção com dose de 90mg duas vezes ao dia por um período de doze meses a partir do evento agudo, exceto diante de indicações clínicas de descontinuação da terapia. A absorção do medicamento é rápido, apresentando uma mediana de tempo máximo de 1.5 horas. A formação de seu principal metabólito circulante, e também ativo, ocorre com uma mediana de tempo máximo de 2.5 horas. A biodisponibilidade média absoluta de Ticagrelor é de aproximadamente 36% (25.4% a 64%). Não há relato de interação significativa clinicamente com a administração de dieta. O medicamento e seu metabólito ativo são transportados, predominantemente, através de proteínas plasmáticas. Sua metabolização ocorre, em especial, pela enzima CYP3A. Sua excreção também ocorre principalmente através do fígado, sendo eliminado através da secreção biliar com um tempo de meia vida média de 6.9 horas (4.5-12.8 horas) para o ticagrelor e de 8.6 horas (6.5-12.8 horas) para o metabólito ativo. Ticagrelor apresenta contraindicação naqueles com hipersensibilidade ao medicamento, sangramento patológico ativo, com antecedente de hemorragia intracraniana, ou insuficiência hepática grave. Deve ser administrado com cautela diante de uso concomitante de medicamentos que possam aumentar o risco de sangramento, anticoagulantes orais ou fibrinolíticos dentro de 24 horas da dose de ticagrelor. Não houve reversão do efeito antiplaquetário através da transfusão de plaquetas, mas terapia antifibrinolítica ou fator VIIa recombinante podem auxiliar na hemostasia, sendo o uso de ticagrelor retomado após a causa de sangramento ser identificada e controlada. Recomenda-se que os pacientes que forem submetidos a procedimento cirúrgico eletivo suspendam o uso de ticagrelor cinco dias antes da cirurgia. Devido à limitação de dados clínicos do seu emprego em pacientes portadores de bradiarrimias, recomenda-se precaução nesses casos. EVIDÊNCIAS: Efetividade: O estudo Pegasus não foi incluído pois compara Ticagrelor como placebo1. Apesar de existirem vários estudos (159) sobre ticagrelor só há um ensaio clínico randomizado, conhecido pelo acrônimo PLATO envolvendo desfechos clínicos relevantes e tendo como comparador o clopidrogrel. Todas as agências de avaliação de tecnologia em saúde utilizaram este estudo como base de sua avaliação. A preferência pelos ensaios clínicos randomizados é justificada por serem a melhor evidência para estimar o efeito relativo entre as tecnologias avaliada e o comparador. O estudo PLATO é um ensaio clínico duplo-cego com duplo-placebo que compara ticagrelor com clopidogrel em pacientes com SCA - com ou sem supra de ST - com até 24 horas de início. A analise da qualidade do estudo será apresentada utilizando a ferramenta de risco de viés da Cochrane. CUSTO: Para cálculo dos custos associados ao tratamento foi realizada uma consulta ao sistema comprasNET observando a última aquisição feita pelo INC. Desta forma, o ticagrelor tem um custo por comprimido de R$ 2,95 (pregão 00053/2015) e o clopidogrel com custo de R$ 0,62 (pregão 00044/2016). O custo anual coma a dose de ataque do tratamento foi de R$ 2.160,88 e R$ 228,94 para ticagrelor e clopidogrel respectivamente. Baseado nas informações do banco público do SIH com o valor médio da AIH para IAM e AVC são respectivamente R$ 3.610,85 e R$ 1.293,29, porém estes não serão colocados no modelos por estarmos na perspectiva do hospital e não do SUS. O cálculo da razão de custo-efetividade incremental resulta em R$ 139.099,68 por vida salva, muito superior ao valor de 1 PIB per capita (R$ 28.876,004), isto significa que o ticagrelor pode ser mais efetivo que o clopidogrel porém não é custo-efetivo em relação ao mesmo. Para ser custo-efetivo o valor do comprimido de Ticagrelor deveria custar R$ 0,86. A análise de sensibilidade, com 100.000 simulações, mostrou um variação do ICER de R$ 77.270,00 até R$ 1.934.000,00.